ในขณะที่ Bertozzi งงกับกรดเซียลิก ทีมวิจัยอีกสองสามทีม เว็บสล็อต ได้ใช้เวลาหลายสิบปีในการศึกษาเซลล์ภูมิคุ้มกันที่รู้จักและจับกับน้ำตาลเหล่านี้
Paul Crocker นักภูมิคุ้มกันวิทยาแห่งมหาวิทยาลัย Dundee ในสกอตแลนด์ ศึกษามาโครฟาจ ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ตอบสนองในระยะแรก ภาษากรีกสำหรับ “ผู้กินรายใหญ่” แมคโครฟาจรู้สึกถึงแขนคล้ายปาเก็ตตี้เหนียว ๆ เพื่อค้นหาและกินเชื้อโรคและเซลล์ที่กำลังจะตาย ในปี 1986 ทีมของ Crocker ได้ค้นพบโปรตีนที่ทำให้มาโครฟาจเหนียว ภายหลังนักวิจัยตั้งชื่อมันว่า sialoadhesin เพราะมันจับกับกรดเซียลิกบนผิวเซลล์อื่นๆ นักวิจัยรู้สึกตื่นเต้นที่พบว่าโปรตีนดังกล่าวไม่ใช่เรนเจอร์เพียงคนเดียว ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มโปรตีนขนาดใหญ่ที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าช่วยให้เซลล์ภูมิคุ้มกันส่งสัญญาณถึงกันและกัน “นั่นเป็นช่วงเวลาแห่งการพัฒนา” คร็อกเกอร์กล่าว
ในปี พ.ศ. 2536 Varki และเพื่อนร่วมงานได้ค้นพบชุดเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แตกต่างจากระบบภูมิคุ้มกันแบบปรับตัวซึ่งรู้จักกรดเซียลิกด้วย บีเซลล์ ซึ่งช่วยเรียกทีเซลล์ให้ทำงาน มีโปรตีนพื้นผิวที่เรียกว่า CD22 ซึ่งจับกับกรดไซลิกบนผิวเซลล์
การศึกษาจำนวนมากทำให้เกิดโปรตีนพื้นผิวเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีคุณสมบัติคล้ายคลึงกันมากขึ้น
ปรตีนทั้งหมด 14 ชนิดที่เรียกว่า “Sigecs” ในปัจจุบันประกอบขึ้นเป็นโมเลกุลของเซลล์ภูมิคุ้มกันกลุ่มนี้ที่ผูกมัดกับน้ำตาลกรดเซียลิก สมาชิกผู้ก่อตั้งคือ sialoadhesin และ CD22 เรียกว่า Siglec-1 และ Siglec-2
เมื่อ Siglec-7 ถูกค้นพบในเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ ความสนใจของ Crocker กลายเป็นมะเร็ง การป้องกันเนื้องอกคือ “สิ่งที่เซลล์ NK มีชื่อเสียง” เขากล่าว
ภายในปี 2014 เอกสารสามฉบับยืนยันว่าการเปลี่ยนแปลงของ Crocker ในการมุ่งเน้นไปที่โรคมะเร็งนั้นสมเหตุสมผล ห้องทดลองของ Varki และทีมที่นำโดย Stephan von Gunten จากมหาวิทยาลัย Bern ในสวิตเซอร์แลนด์ได้วิเคราะห์วัสดุชิ้นเนื้อจากผู้ที่เป็นมะเร็งหลายชนิด การศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่ากรดเซียลิกบนเนื้องอกของผู้ป่วยจะจับกับ Siglecs ในเซลล์ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติของมนุษย์
เป็นอีกครั้งที่น้ำตาลผิวเซลล์ทำตัวเหมือนเสื้อคลุม เมื่อกรดเซียลิกจับกับ Siglecs บนผิวเซลล์ NK เซลล์ภูมิคุ้มกันเหล่านี้จะสูญเสียความสามารถในการต่อสู้กับมะเร็ง ข้อเท็จจริงดังกล่าวแสดงให้เห็นในการทดสอบการเพาะเลี้ยงเซลล์ทั่วไปที่ผสมเซลล์ภูมิคุ้มกันกับเซลล์เนื้องอกกัมมันตภาพรังสี เมื่อเซลล์ NK โจมตี เซลล์เนื้องอกจะระเบิดและปล่อยกัมมันตภาพรังสี แต่เมื่อกิจกรรมของ NK อ่อนแอ กัมมันตภาพรังสีก็จะถูกดูดออกน้อยลง
Bertozzi และเพื่อนร่วมงานได้ให้การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับแนวคิดการปิดบังโดยการหาวิธีปรับระดับของกรดเซียลิกบนเซลล์ ระบบนี้เป็นโมเลกุลน้ำตาลสังเคราะห์เทียมที่ปลูกไว้บนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งของมนุษย์ แต่แสดงให้เห็นอย่างชัดเจนถึงสาเหตุและผล นักวิจัยสามารถปกป้องเซลล์จากการฆ่า NK ได้โดยการหมุนกรดเซียลิก ทีมงานได้แบ่งปันสิ่งที่ค้นพบในปี 2014ในNature Chemical Biology
ด้วยหลักฐานจากห้องปฏิบัติการหลายแห่งที่บอกว่าเนื้องอกปิดบังตัวเองในกรดเซียลิกเพื่อขัดขวางระบบภูมิคุ้มกัน จึงถึงเวลาที่จะต้องคิดหาวิธีรักษาที่จะปลุกเซลล์ภูมิคุ้มกันจากอาการมึนงงที่เกิดจากน้ำตาล
ความหลากหลายที่คาดเดาไม่ได้
น้ำตาลมีจำนวนมากกว่าโปรตีนในโมเลกุลบนพื้นผิวที่มีหน้าที่ในการแยกแยะเนื้องอกจากปกติ Varki กล่าว คุณคิดว่าพวกมันจะทำให้เป้าหมายยาง่ายขึ้น ปัญหาคือ น้ำตาลศึกษาได้ยากกว่าโปรตีนอย่างมาก
ทั้งโปรตีนและน้ำตาลใช้รูปทรงสามมิติเพื่อทำงาน เมื่อนักวิจัยมีพิมพ์เขียวทางพันธุกรรมของโปรตีนอยู่ในมือ พวกเขาก็สามารถทำนายโครงสร้างของโปรตีนได้ ในทางกลับกัน น้ำตาลไม่มีแม่แบบที่ชัดเจน รูปร่างและโครงสร้างของน้ำตาลถูกกำหนดโดยลำดับของปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่คาดเดาได้ยาก เซลล์ต่างๆ จะเปิดเอ็นไซม์ดัดแปลงน้ำตาลที่แตกต่างกัน ดังนั้นน้ำตาลชนิดเดียวกันจึงสามารถปรับเปลี่ยนรูปแบบต่างๆ ได้ Varki กล่าวว่า “ระดับความซับซ้อนมีหลายพันเท่าหรือหลายล้านเท่า
ความแตกต่างของโครงสร้างเหล่านี้ส่งผลต่อการที่น้ำตาลจับกับโปรตีนและไขมันได้ดีเพียงใด และปฏิสัมพันธ์เหล่านั้นอาจมีการแตกแขนงจากชีวิตหรือความตาย เช่น การป้องกันเซลล์มะเร็งจากการโจมตีของภูมิคุ้มกัน
น้ำตาลเป็น “สสารมืด” ของจักรวาลทางชีววิทยา Varki กล่าว พวกเขา “ส่งผลกระทบต่อทุกสิ่ง แต่แทบจะไม่มีใครศึกษามันเลย”
อีกจุดตรวจ เพื่อทำให้เรื่องยุ่งยากยิ่งขึ้น น้ำตาล เช่น กรดเซียลิก เป็นเพียงส่วนหนึ่งของบาร์โค้ดบนพื้นผิวเซลล์ของเนื้องอก ผู้เล่นอื่น ๆ เช่นโปรตีนยังบอกเซลล์ภูมิคุ้มกันว่าจะโจมตีหรือเดินหน้าต่อไป ข่าวดีก็คือ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในปัจจุบันจะปลุกเซลล์ภูมิคุ้มกันให้ต่อสู้กับมะเร็งโดยการไปรบกวนโปรตีนบางชนิด Bertozzi และคนอื่นๆ คิดว่าพวกเขาสามารถใช้กลยุทธ์ที่คล้ายกันเพื่อกำหนดเป้าหมายน้ำตาลที่ผิวเซลล์ได้
การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโดยใช้โปรตีนทำงานโดยการปิดใช้งานสวิตช์ “ปิด” ของเซลล์ในเซลล์ภูมิคุ้มกัน สวิตช์หนึ่งปิดเกี่ยวข้องกับโปรตีนที่เรียกว่า PD-1 บนผิวของทีเซลล์ เมื่อ PD-1 จับกับโปรตีน PD-L1 บนเซลล์เนื้องอก ทีเซลล์จะถูกปิด ทำให้ไม่สามารถต้านมะเร็งได้ เว็บสล็อต
